近日，FDA根据处方药使用者付费法案（七）（PDUFАVII）起草发布了《数字健康技术在药品和生物制品研发中的应用框架》，该框架概述了与各方协作解决DHTs在药品和生物制品研发中的挑战的方法，主要包括了两个部分：FDA内部的协作计划以及与利益相关方协作计划即外部协作计划，为在临床试验中合理、正确地应用DHTs提供了参考。针对本框架的内容，笔者梳理并归纳了相关要点，供大家学习参考。
DHTs的定义
数字健康技术（DHTs）是一些使用计算机平台、用于医疗保健和相关用途的连接、软件和/或传感器的系统，它们包括打算作为医疗产品、在医疗产品中使用或作为其他医疗产品（设备、药品和生物制品）的辅助手段的技术。
图1数字健康技术在药品和生物制品研发中的应用框架
01内部计划
FDA已经建立了DHT指导委员会，该委员会将利用该框架制定内部计划，以建立审查能力和专业知识，并将帮助确保关于使用DHT进行药物开发的一致审查政策。
1、DHT指导委员会
DHT指导委员会将监督PDUFАVII承诺的执行情况，即评估人用药物开发中基于DHT的测量，以支持新药申请、生物制品许可申请、药物开发中DHT使用的沟通，并提供建议，促进各中心在基于DHT的政策、程序和分析工具开发方面的一致性，对这些申请进行补充，并通过帮助确保基于DHT的数据适用于预期目的而进行药物安全监测。DHT指导委员会已经监督了该框架的设计，并将作为DHT相关活动和政策发展的指导机构。DHT指导委员会还将作为一个论坛，就DHT在药物研发中的应用进行交流，并提供建议，促进各中心在基于DHT的政策、程序和分析工具的开发提供建议。
DHT指导委员会由来自CDER、CBER、CDRH（包括DHCoE）以及OCE和临床政策与计划办公室的高级职员组成。DHT指导委员会将做以下工作：
提出建议并支持实施有关DHT的PDUFАVII承诺（如公开会议、指导文件、示范项目、技术需求、培训）。
收集当前DHTs的现状信息，包括他们使用中的具体挑战。
提出影响在人用药物开发中使用和评估基于DHT的测量的政策建议。
监督各项活动，协助各组织单位以一致的方法审查含有DHT衍生数据的药品申请。
适当地监督和协调CDER和CBER的DHT相关药物开发工作组和团队。
就人用药物开发中与DHT有关的问题与外部利益相关者接触。
更多与DHT指导委员会相关的信息以及他们的职责将会在FDA网站上公布。
2、技术专长和培训
机构将在其技术专长的基础上，在人用药物和生物制品项目中开展培训，以增强有关在药物开发中使用DHTs的内部知识。重点领域将包括以下内容：
A.核查（Verification）与验证（Validation）
核查和验证是确保DHT准确、可靠并满足预期用户需求的过程。在本框架中，核查是通过检查和提供客观证据来确认DHT所测量的物理参数（如加速度、温度、压力）是准确和精确的。验证是通过检查和提供客观证据来确认所选择的DHT适当地评估了拟参与人X中的临X件或特征。核查通常被看作是验证过程的一部分。可用性和互操作性研究可作为验证的一部分。评估DHT的核查和验证需要特定领域的专业知识，包括统计学、数学和通用计算平台。
B.使用参与者自己的DHT或通用计算平台
FDA将利用其在通用计算平台（如手机或智能手表）方面的专业知识，解决受试者在临床研究中使用自己的DHT的问题。评估个人DHT或通用计算平台的挑战可能与一致性、准确性和/或精确度有关。最低技术规格（如操作系统、存储容量和传感器性能）和性能规格（如测量指定临X件或特征的准确性和精确性）对于确保不同方案指定的DHT的测量结果一致非常重要。
C.药物开发中DHTs的升级和更新
在临床研究期间，可能会出现新的DHTs模型，而现有的DHTs可能需要软件更新。FDA将建立其专业知识，了解DHTs的更新或变化的影响。各中心的技术专家和统计人员将进行合作，评估在DHT更新前后观察到的结果是否存在有意义的差异，以及这些差异如何影响这些结果在使用环境中的可解释性。
D.人工智能和机器学习
人工智能是计算机科学、统计学和工程学的一个分支，它使用算法或模型来执行任务并表现出学习、决策和预测等行为。被称为机器学习（ML）的人工智能子集允许通过分析数据训练算法来开发模型，而不需要对模型进行明确的编程。人工智能可以使用不同的技术，包括基于数据统计分析的模型和主要依靠规则（如if-then语句和ML）的知识型系统。DHTs可以结合使用人工智能算法，通过从DHTs产生的大量数据中得出新的和重要的见解，有可能改变医疗保健。将使用人工智能算法的DHTs纳入药物开发有许多可能性，包括受试者招募、选址、临床试验数据收集和分析以及安全监测。FDA打算利用其在数据科学、信息学、统计学和数学等领域的专业知识，帮助确保人工智能技术在用于药物开发的DHTs背景下的适当应用。
E.专家技术咨询和人员培训
为了促进在上述领域的工作，FDA打算通过雇用新员工、培训现有员工以及酌情咨询内部和外部专家，来加强相关专业知识。DHT指导委员会将支持制定药物审查员的培训计划，以提高他们在审查包括DHT使用相关信息的呈件时的专业知识。
3、各审查部门评价的一致性
单次DHT测量可用于不同疾病和不同药物的研究。例如，行为学被广泛用于评估功能，可用于广泛的疾病，包括心肺疾病、神经肌肉疾病和精神疾病。审评部门和中心对包含DHT相关数据的申报材料的审评和评估应该有一致的方法。DHT指导委员会将帮助促进审查和评估此类申请的一致方法。
4、分析DHT衍生数据的统计学考虑因素
虽然在临床研究中使用DHTs的情况越来越多，但很少有临床研究使用基于传感器的DHTs来支持主要或次要终点。使用DHT衍生的终点给FDA的审查带来了独特的统计考虑。这些考虑因素与数据质量有关；技术数据规范；出处（即了解数据的来源）；使用的定义（如活动计数、步数、卡路里）；用于处理、总结和分析DHT数据的技术和算法；以及缺失数据的处理。需要评估现有的和新的统计方法来验证DHT衍生的数据。FDA将利用其统计方面的专业知识，解决从DHT数据中得出的终点的新型分析考虑。此外，FDA将考虑制定技术数据规范，以促进提交易于分析的DHT衍生数据来支持药物开发。
5、IT技术能力
大量的DHT生成的数据集对接收和分析数据以支持监管决策的能力提出了新的挑战。根据PDUFАVII，FDA将加强其IT能力，以支持对DHT生成的数据的审查。这项工作将与整个机构的其他IT能力发展活动相协调。
FDA将加强其内部系统，以支持审查与DHT相关的申请，包括获取有关使用DHT的临床试验的关键信息，以支持跟踪与DHT相关的申请的数量和变化率。为便于跟踪，CDER和CBER计划要求申办者和申请人在提交的材料中指明与使用DHTs有关的信息。FDA将开发内部系统，以监测包含DHT相关数据的申请的趋势。
FDA将建立一个安全的云技术，以加强其基础设施和分析环境，使FDA能够有效地接收、汇总、存储和处理来自使用DHTs进行的药物试验的大量数据。FDA将利用云环境来满足CDER和CBER的审查需求。
在建立云环境后，FDA将试行一个安全的、基于云的机制，以支持提交和审查DHT生成的数据集。
FDA将努力加强、推荐和实施标准，以减少使DHT数据可分析的必要处理。CDER和CBER打算与DHCoE合作，促进DHT生成的数据集的数据标准的发展和采用。
02外部计划
该部分框架描述了FDA与外部利益相关者接触的一系列活动，如赞助商、患者权益团体、DHT公司、临床研究者、国际监管机构和专业协会。这些活动可以帮助FDA更好地了解与DHTs相关的挑战和机遇，并将包括举行公开会议，开展示范项目，以及发布关于使用DHTs支持药物开发和审查的指南。
1、FDA与申办者的会议
申办者与FDA之间关于DHTs使用的接触可能发生在药物开发的不同阶段，可能包括与DHT指导委员会的会议、关键路径创新会议、IND前会议、提交前会议、IND和NDA审查会议以及相关会议和沟通。讨论的主题可能包括DHTs的监管状况、试验终点的开发、为临床研究选择DHTs，以及DHTs的验证和确认。
2、药物开发工具资格认证计划
FDA有一些资格认证项目，旨在支持用于评估医疗产品的工具的开发，并为申办方和其他利益相关者提供与该机构接触的另一种途径。DHTs的开发者可以选择将DHTs作为药物开发工具（DDTs），用于特定的使用环境。一个合格的DHT可以在多个临床研究中得到依赖，以支持药物上市前的申请（如果是合格的DDT），在使用环境相同的情况下（例如，测量特定疾病人X的特定结果），无需重复支持该资格的研究，只要该资格没有被取消或修改。FDA的DDT委员会审查寻求DDT资格的DHT申请。DDT委员会和DHT指导委员会将一起工作，以帮助确保一致性和避免责任重叠。
3、指南
为了促进DHT在药物开发中的适当使用，FDA已经公布了指南草案，该草案定稿后将反映FDA目前对一些DHT主题的想法，并且该局计划制定更多的指南文件。
Draftguidanceforindustry,investigators,andotherstakeholdersDigitalHealthTechnologiesforRemoteDataAcquisitioninClinicalInvestigations(December2021)
本指南草案概述了拟议的建议，旨在促进在临床研究中适当地使用DHT，以评估医疗产品。这些建议涉及以下主题：
选择适合用于临床研究的DHTs
为临床研究而使用的DHTs的核查和验证
使用DHTs来收集试验终点的数据
在临床研究中识别与使用DHTs有关的风险
在临床研究中使用DHTs的相关风险的管理
Draftguidanceforindustry
ElectronicSystems,ElectronicRecords,andElectronicSignaturesinClinicalInvestigations:QuestionsandAnswers(March2023)
(该指南)的第11部分旨在确保电子记录的真实性、完整性和保密性。电子记录从创建到修改、维护、存档、检索或传输的真实性、完整性和保密性、归档、检索或传输。该指南草案解决了关于第11部分对临床研究中使用的电子记录、电子签名和电子系统的适用性的常见问题，包括DHT衍生数据的使用。该指南草案提出了有关访问控制、数据来源和可追溯性、安全数据传输以及与临床试验中DHT使用相关的衍生数据存档的建议。
Draftguidanceforindustry,investigators,andotherstakeholdersDecentralizedClinicalTrialsforDrugs,BiologicalProducts,andDevices
FDA计划在2023年公布该指南草案。该指南将包括澄清和推进使用去中心化的临床试验来支持药物和器械的开发的建议。
Draftguidanceforindustry
RegulatoryConsiderationsforPrescriptionDrugUse-RelatedSoftware(targetedforpublicationbyendoffiscalyear2023percommitmentletter)
正如PDUFАVII承诺书中所述，处方药使用相关软件是指由药品申请人传播的用于处方药或生物制品或以药品或生物制品为主导的组合产品的软件。本指南草案将涵盖如X标签中描述此类软件，包括在处方信息中，当该软件与药物一起分发或作为药物或生物制剂主导的组合产品的一部分，以及当该软件由申请人独立于获批产品分发时。
4、公开会议
到2023财年第二季度末，FDA将与主要利益相关者（包括患者、生物制药公司、DHT公司和学术界）召开一系列五次公开会议或研讨会中的第一次，以收集与药物和生物制品开发相关的监管决策中使用DHT问题的意见。这些会议和研讨会将针对以下议题进行设计：
了解开发DHTs的优先事项，以支持临床研究
公开会议将探讨改善病人的获得，增加多样性，以及通过远程试验相关测量促进参与。会议还将涉及患者和行业的观点，从试验参与者那里获取远程数据的机会（如“actigraphy”一种体动记录仪产品），以及使用DHTs来测量临床结果。
确定DHT核查和验证的方法
公开会议将探讨针对不同患者X体和疾病的各类技术的核查和验证的方法。这些方法可能有助于证明要评估的临X件或特征（如步数或心率）在相关人X中被持续和适当地测量。
了解DHT的数据处理和分析，以了解对新的分析技术的需求。
公开会议将考虑与DHT衍生数据的使用和分析有关的统计挑战和问题。会议上讨论的挑战可能包括连续测量的DHT数据的汇总、分析、解释和报告，以及相关缺失数据的处理。
解决监管部门对利用人工智能和基于ML的算法进行药物警戒的安全监测工具的接受问题（如来自DHT的连续数据流）。
公开会议将涉及使用DHT检测不良事件（如癫痫发作、低血糖）的人工智能以及与源数据和算法有关的问题。
了解新出现的问题
在接下来的几年里，随着新问题的出现，以及FDA对在临床研究和监管决策中使用DHTs的相关挑战有了更多的了解，将确定最终的公开会议议题，以提高FDA对使用DHTs的药物开发项目的支持能力。
5、示范项目
FDA将确定至少三个以问题为重点的示范项目，为药物开发中有效评估DHT的方法提供参考。这些项目可能涉及与来自学术界、生物制药业、病人团体和其他利益相关者的研究人员合作。它们将涵盖关键问题，为监管政策的制定提供信息，并提供监管建议。这些项目的重点可能包括特定技术的验证方法、终点开发、缺失数据的分析方法、使用多通道输入来描述终点的特征、连续数据与离散测量的评估、DHT在DCT中的使用和限制，以及其他相关问题。
其中包括技术公司、医疗设备制造商以及测量健康和保健的消费技术制造商。已经出现了许多专注于推动DHTs在临床研究中使用的开发者，包括公私合营、联盟、专业组织和贸易团体等外部组织。FDA将寻求继续与这些外部组织合作，以促进实现本框架中的目标。FDA参加了由美国国家科学、工程和医学研究院、药物信息协会、心力衰竭合作组织和其他专业机构组织的一些论坛，讨论DHTs在药物开发中的应用。
投稿：洪志超
临床运营中心临床监查部实习生
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